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ALK经典病例汇 | ALK阳性NSCLC脑转移克唑替尼靶向治疗长期生存病例

来源:AME科研时 2022-12-27 15:34:19

编者按w2K帝国网站管理系统

ALK基因重排是NSCLC中独特的分子亚型,发生率约占非小细胞肺癌(NSCLC)的5%~7%。ALK基因阳性NSCLC患者,接受靶向治疗能获得超越4年以上的长期生存,因此ALK阳性被称为钻石突变,各大权威指南均推荐对含腺癌成分的NSCLC患者行常规ALK基因检测。“ALK经典病例汇”旨在邀请广大肿瘤科医生分享与交流ALK阳性晚期NSCLC诊治经验,以促进临床诊疗及同行交流与进步。w2K帝国网站管理系统

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本期由新疆医科大学附属肿瘤医院帕提古丽主任、曾薇主任分享一则“cT2N2M1b IV期ALK阳性NSCLC靶向治疗13月出现颅内进展后,继续靶向治疗仍带来生存获益”的病例。w2K帝国网站管理系统

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帕提古丽w2K帝国网站管理系统

帕提古丽,副教授,主任医师,医学硕士。新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科一病区副主任,硕士研究生导师,从事肿瘤内科临床工作20余年,在胸部肿瘤的诊断与治疗尤其是肺癌的以化疗、靶向治疗为主的综合治疗上有丰富的临床经验;积极开展基础和临床科研工作及教学工作,参加多种抗肿瘤新药的临床研究,在核心期刊发表论著多篇。w2K帝国网站管理系统

目前学术任职:中国抗癌协会会员、中华医学会新疆分会会员、中国老年学学会老年专业委员会委员、新疆抗癌协会肺癌专业委员会常委、新疆抗癌协会化疗专业委员会委员、新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员。w2K帝国网站管理系统

曾薇w2K帝国网站管理系统

曾薇,副教授,副主任医师,医学博士。擅长肺癌、胸腔及纵隔肿瘤等疾病的诊疗。w2K帝国网站管理系统

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患者资料

患者,女,46岁,汉族。w2K帝国网站管理系统

2014年7月以“诊断右肺癌1月,1程化疗后”就诊于我院。既往无吸烟史,余无特殊。w2K帝国网站管理系统

临床检查w2K帝国网站管理系统

体格检查:ECOG评分1分。S=1.6。营养中等,全身浅表淋巴结未触及肿大,胸廓对称,右肺呼吸音减低,双肺未闻及干湿性啰音,心腹查体未见异常,双下肢无水肿。w2K帝国网站管理系统

胸部CT:右肺中央型肺癌,肺门、纵隔淋巴结肿大,考虑为淋巴结转移癌(图1)。w2K帝国网站管理系统

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图1. 胸部CT(2014年7月入院基线)w2K帝国网站管理系统

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脑MRI:颅内多发转移瘤(图2)。w2K帝国网站管理系统

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图2. 脑MRI(2014年7月入院基线)w2K帝国网站管理系统

支气管镜示:右肺上叶中间段至右中间段支气管结节样隆起,活检病理提示中分化腺癌。w2K帝国网站管理系统

病理:(纤支镜活检)肺腺泡样腺癌(图3)。w2K帝国网站管理系统

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图3. 纤支镜活检病理w2K帝国网站管理系统

上腹部CT、腹部彩超未见异常。w2K帝国网站管理系统

全身骨显像示:左侧第8肋骨、骶骨骨转移w2K帝国网站管理系统

基因检测:EGFR基因29种突变检测:  未检测到EGFR基因 Exon-18、Exon-19、Exon-20、Exon-21外显子基因突变(ARMS-PCR法,2014年8月7日)。ELM4-ALK融合基因检测:检测到有ELM4-ALK基因融合(Ventana免疫组化,2014年9月3日)。w2K帝国网站管理系统

临床诊断

原发性支气管肺癌,右肺中央型中分化腺癌,肺门、纵隔淋巴结转移,脑转移,骨转移cT2N2M1b IV期 EGFR(-),ALK(+)。w2K帝国网站管理系统

治疗经过

2014-7-10在外院行“GP方案”化疗一周期(吉西他滨1.6g、d1、8,顺铂40mg、d1-3),II度消化道反应,未见骨髓抑制。 w2K帝国网站管理系统

患者入我院后分别于2014年8月1日、8月26日、9月25日按期行GP方案全身化疗3周期。期间出现 II度骨髓抑制,I度消化道反应。w2K帝国网站管理系统

2014年10月复查胸部CT示右肺原发病灶、肺门及纵隔多发转移淋巴结较前变化不大(图4);复查脑部MRI示颅内多发转移瘤较前增大,疗效评价为疾病PD(图5)。w2K帝国网站管理系统

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图4. 复查胸部CT(GP方案化疗4周期后,2014年10月),肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结稳定w2K帝国网站管理系统

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图5. 复查脑部MRI(GP方案化疗4周期后,2014年10月)颅内病灶较前增大w2K帝国网站管理系统

患者出现头痛、头晕症状,于2014年10月16日开始行全脑放疗DT2800cGy/14f后缩野至左侧顶叶、左侧枕叶转移病灶,共完成放疗DT5000cGy/25f。放疗期间未复查脑MRI和胸部CT,复查胸片示右肺内病变及转移淋巴结稳定。但患者仍有头晕、乏力不适,于2014年12月起口服克唑替尼 250mg bid 治疗,患者在克唑替尼靶向治疗期间,患者的医嘱依从性可,一直连续口服药物并定期每两月复查一次。治疗期间除出现轻度皮疹和轻度腹泻外,无其他不良反应。2015年2月复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前缩小好转,脑MRI检查示颅内病变较前变化不大,疗效评价为PR(图6、图7)。同时,患者头晕症状缓解。w2K帝国网站管理系统

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图6. 复查胸部CT(克唑替尼靶向治疗2个月后,2015年2月),肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前缩小w2K帝国网站管理系统

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图7. 复查脑MRI(克唑替尼靶向治疗2个月后,2015年2月),颅内病灶较前变化不大w2K帝国网站管理系统

2015年2月至2015年4月患者继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗, 复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大,脑MRI检查示颅内病变较前缩小,疗效评价为PR confirm(图8,图9)。w2K帝国网站管理系统

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图8 复查胸部CT(克唑替尼靶向治疗4个月后,2015年4月),肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大w2K帝国网站管理系统

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图9 复查脑MRI(克唑替尼靶向治疗4个月后,2015年4月),颅内病灶较前缩小w2K帝国网站管理系统

2015年4月至2015年11月患者继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗,复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大,复查脑MRI示颅内病变较前变化不大,疗效评价为PR confirm。w2K帝国网站管理系统

2015年11月至2016年1月患者继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗,复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大,复查脑MRI示左侧颞叶病灶缩小,左顶叶病灶增大,疗效评价为局部进展(图10,图11)。w2K帝国网站管理系统

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图10 复查胸部CT(克唑替尼靶向治疗13个月后,2016年1月),肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大w2K帝国网站管理系统

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图11. 复查脑MRI(克唑替尼靶向治疗13个月后,2016年1月),左侧顶叶病灶较前增大w2K帝国网站管理系统

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患者无头痛、头晕症状,PS评分0分,脑多发转移已行放疗,故于2016年1月至2016年7月继续口服克唑替尼 250mg bid 治疗,复查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大,复查脑MRI示左颞叶病灶较前明显缩小,疗效评价为PR(图12,图13)。w2K帝国网站管理系统

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图12. 复查胸部CT(克唑替尼靶向治疗19个月后,2016年7月),肺部原发灶、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大w2K帝国网站管理系统

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图13. 复查脑MRI(克唑替尼靶向治疗19个月后,2016年7月),颅内病灶较前缩小w2K帝国网站管理系统

后患者按期口服克唑替尼分子靶向治疗至2018年10月,查胸部CT示右肺病变、肺门和纵隔转移淋巴结较前变化不大,复查脑MRI示颅内病变较前变化不大,疗效评价为PR confirm。w2K帝国网站管理系统

病例小结

这是一例特殊的肺腺癌患者靶向治疗病例,患者中年女性,入院诊断为原发性支气管肺癌,右肺中央型中分化腺癌,肺门、纵隔淋巴结转移,脑转移,骨转移cT2N2M1b IV期 EGFR(-),ALK(+)。患者初诊时一般情况可,ECOG评分1分。患者入院后一线予吉西他滨/顺铂4周期化疗,化疗治疗结束后因脑部转移灶增大,判断为疾病进展,一线化疗治疗PFS为3个月。患者由于颅内转移灶伴明显的头晕、头痛不适,遂进行脑部放疗治疗。并于2014年12月开始口服克唑替尼靶向治疗。2014年12月至2015年11月期间复查,治疗疗效评价为PR。在2016年1月,患者克唑替尼靶向治疗13个月时出现颅内转移灶增大,判断为疾病局部进展。但由于患者未出现颅内压增高症状,且生活质量较好,故患者继续口服克唑替尼治疗。于2016年7月复查示脑部转移灶较前缩小好转,疗效评价为PR。并继续口服克唑替尼治疗至今。到2018年10月为止,患者已进行二线克唑替尼治疗近4年,总生存时间已超过4年。w2K帝国网站管理系统

病例讨论

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因是在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中发现的具有靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。治疗ALK融合基因的靶向药物——克唑替尼是靶点明确、检测方法成熟的靶向药物。尽管克唑替尼在ALK阳性患者中获得良好的无进展生存和客观缓解率,但最终还是存在耐药而导致治疗失败的命运。克唑替尼在ALK阳性NSCLC二线治疗的PFS大致为7-8月,而中枢神经系统是最常见的疾病进展部位。w2K帝国网站管理系统

本病例患者二线克唑替尼治疗的总生存OS截止至2018年10月已达4年3月。患者在克唑替尼治疗13个月时,出现脑转移灶进展,但肺部病变稳定,患者继续口服克唑替尼治疗过程中,颅内病变仍得到了控制,这也提示当靶向治疗过程中出现局部进展时,继续使用克唑替尼治疗仍能使患者得到获益。w2K帝国网站管理系统

克唑替尼治疗过程中出现进展的可能原因:w2K帝国网站管理系统

  1. 出现了ALK激酶区的二次突变;w2K帝国网站管理系统

  2. ALK融合基因拷贝数增加,当ALK融合基因激酶区出现二次突变或拷贝数增加时,ALK信号通路往往会保留,因此预期肿瘤细胞仍具有对ALK抑制剂仍有见效的几率;w2K帝国网站管理系统

  3. 他信号通路的转换(信号旁路的激活);w2K帝国网站管理系统

  4. 肿瘤的异质性。w2K帝国网站管理系统

而颅内病变出现进展的原因除了上述原因之外,可能还与脑脊液中药物浓度低有关。若要确定患者的耐药情况,需进一步行基因检测,再针对耐药类型给予相应治疗。w2K帝国网站管理系统

本病例治疗期间,患者仅出现轻度的皮疹和腹泻,给予对症处理后好转。基于相关文献报道,此病例为克唑替尼治疗二线治疗的成功病例,总生存期达4年以上的NSCLC病例。患者依从性好,每2月定期复查,为动态的精准规范治疗提供好的示范,这也是本例患者明显获益的不可忽视的原因之一。w2K帝国网站管理系统

病例亮点与经验分享w2K帝国网站管理系统

 
  1. 此cT2N2M1b IV期NSCLC患者一线化疗PD 后选择克唑替尼二线治疗,总生存超4年,克唑替尼治疗过程中未见显著不良反应; w2K帝国网站管理系统

  2. 此病例提示,ALK阳性NSCLC患者出现颅内局部进展后,继续使用克唑替尼治疗仍可带来生存获益; w2K帝国网站管理系统

  3. 病例中患者获得较好的总生存与患者较好的治疗依从性有关;w2K帝国网站管理系统

  4. 建议对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者再次行基因检测,明确耐药机制,再决定治疗策略。w2K帝国网站管理系统